浙大儿院口腔科朱零和浙大口腔傅柏平教授团队创新突破：Advanced Science发表牙本质龋治疗新策略
近日，浙江大学医学院附属儿童医院口腔科朱零以第一作者在国际高水平期刊Advanced Science(中科院一区，JCR一区，IF=14.3)发表了题为 "Polyaspartic Acid-Calcium-Lanthanum Complexes Induce Antibacterial Remineralization of Dentin and In-depth Occlusion of Dentinal Tubules" 的研究论文。该研究首次构建了聚天冬氨酸-钙-镧复合物，成功实现了牙本质抗菌再矿化以及牙本质小管的深度封闭，为牙本质龋的治疗提供了创新且有效的策略。
浙江大学医学院附属儿童医院口腔科主治医师朱零为本论文的第一作者，浙江大学医学院附属口腔医院傅柏平教授为本论文的通讯作者。本研究受到国家自然科学基金、浙江省重点研发计划和浙江省医药卫生科技计划等项目支持。
原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.202501340
一、研究背景
龋病是一种常见的口腔疾病，已被世界卫生组织列为与癌症和心血管疾病并列的危害人类健康的三大疾病之一。致龋菌产生的有机酸能够迅速导致牙体硬组织的脱矿性缺损，并使牙本质小管暴露。随后，致龋菌会沿着这些暴露的牙本质小管侵袭牙体深部组织，进一步加速龋病的进展。因此，开发一种兼具抗菌、牙本质再矿化与牙本质小管封闭功能的多功能修复策略，是牙本质龋管理领域亟待解决的科学难题。
本研究受生物体内离子掺杂型羟基磷灰石的启发，尝试将功能性的镧离子引入聚电解质钙复合体前前驱体(polyelectrolyte-calcium complexes pre-precursor，PCCP)矿化途径，旨在构建一种多功能的掺镧羟基磷灰石矿化的有机-无机复合材料，实现牙本质修复与功能化改性的有机统一，并将其应用于牙本质龋的治疗中。
总示意图：聚电解质-钙-镧复合体诱导牙本质抗菌再矿化以及牙本质小管深层封闭
二、研究主要发现和意义
本研究基于PCCP矿化途径，以聚天冬氨酸-钙-镧复合物为矿化前前驱体，即采用高浓度的聚天冬氨酸-钙-镧悬浮液和磷酸溶液的两步处理法，首次成功诱导了胶原纤维内掺镧羟基磷灰石的矿化（图1）。其矿化机制为：在静电吸引、毛细作用和渗透压作用的共同驱动下，大量带有正电的聚天冬氨酸-钙-镧复合体以及游离的钙离子和镧离子首先进入带负电的胶原纤维中。随后，这些带正电荷的复合体吸引带负电的磷酸根离子进入胶原纤维内，从而在胶原纤维内形成大量的掺镧无定形磷酸钙前驱体，并逐步结晶形成掺镧羟基磷灰石晶体。这一成果不仅丰富了现有的生物矿化理论，也为牙体硬组织修复和骨组织工程提供了全新的思路。
图1.单层重组 I 型胶原纤维的纤维内矿化
为进一步探究PCCP途径在实现三维胶原纤维网络再矿化方面的潜力，本研究构建了脱矿牙本质模型。研究发现，经过PCCP矿化液的依次处理，成功实现了4-6 μm厚的脱矿牙本质层的掺镧羟基磷灰石再矿化（图2），并实现了牙本质小管内深达100 μm的封闭（图3）。脱矿牙本质的机械性能和渗透性均得以恢复至天然牙本质水平。体内研究发现，即使在新西兰大白兔复杂的口腔环境中，PCCP矿化液仍能有效促进脱矿牙本质的再矿化以及牙本质小管的深层封闭，表明该策略具有广阔的临床应用前景。此外，细胞毒性检测和黏膜刺激实验均验证了PCCP矿化途径的生物安全性，为其后续的临床应用转化提供了重要依据。
图2. 脱矿牙本质的再矿化
图3. 牙本质小管的深层封闭
变形链球菌（S. mutans）是龋病发生和发展中的关键致龋菌，是目前龋病预防和治疗的重要靶点。本研究采用变形链球菌对牙本质样本的抗菌性能进行评估。结果表明，经PCCP矿化途径修复后的牙本质不仅能显著降低变形链球菌的生物活性，还能有效阻断其沿牙本质小管向深层牙体组织的侵袭（图4），从而防止龋病的进一步发展。
图4. 牙本质表面的抗菌性能
三、研究总结
综上所述，本研究基于PCCP矿化途径，首次成功实现了胶原纤维内掺镧羟基磷灰石的矿化。在体外和体内实验中，该策略均成功构建了含有掺镧羟基磷灰石沉积的再矿化牙本质界面，并实现了牙本质小管的超过100 μm的深层封闭。这种创新性的多功能修复策略不仅赋予了再矿化牙本质表面卓越的抗菌特性，更是阻断了致龋菌的进一步入侵，为牙本质龋的临床管理提供了新的思路，有望为龋病患者带来新的治疗选择与希望。
四、浙大儿院人才介绍
朱零，南京医科大学口腔医学七年制硕士，浙江大学医学院口腔在职博士在读。现任浙江大学医学院附属儿童医院口腔科主治医师，长期从事儿童口腔的临床、科研和教学工作，擅长儿童龋病管理及牙列畸形的矫治。主持浙江省医药卫生科技计划项目1项。以第一作者身份在Advanced Science，Oral Oncology等国际知名期刊发表SCI论文4篇，在国内核心源期刊发表论文3篇。参与编译《当代正畸学》第六版。在第十二次亚洲儿童口腔学术年会、第十二次全国儿童口腔学术年会、第十八次全国口腔材料学术年会中各发表壁报1篇。临床病例入选2023年和2024年全国儿童早期矫治规范化诊疗项目典型案例。工作期间，多次获得浙江大学医学院“先进工作者”荣誉称号，并在浙江大学校级、医学院级、儿科以及口腔学院的青年教师教学竞赛中多次获奖。研究方向：口腔材料、仿生矿化和牙体硬组织修复。