中国儿科人新突破!浙大儿院管敏鑫教授团队在JCI发表Leber视神经病变最新研究进展

发布时间:2020-06-23 15:33:38 浏览量:1988


2020年6月9日,浙大儿院管敏鑫教授团队在国际权威期刊《临床研究杂志》(The Journal of Clinical Investigation)在线发表了X连锁核修饰基因突变引发Leber’s遗传性视神经病变(LHON)的最新研究成果。经过八年努力,首次发现了X连锁核修饰基因PRICKLE3突变与线粒体基因突变协同作用引发LHON,破解了LHON男性好发这一三十年未解之谜。


这是线粒体疾病LHON致病机制研究的一次里程碑式的突破,也是中国儿科界的新突破。该科研成果以浙江大学医学院附属儿童医院为第一单位,是中国的儿童专科医院首次作为第一单位在该杂志发文。





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 什么是Leber’s遗传性视神经病变?

Leber’s遗传性视神经病变(Leber’s hereditary optic neuropathy, LHON)是一种最常见的母系遗传疾病,通常表现为双眼无痛性的急性视力下降。该病多在青壮年时期发病,且男性高发。


 管教授团队如何破解疾病背后的基因之谜?

1988年由遗传学家Wallace首次发现,LHON主要是由m.11778G>A、m.14484T>C、m.3460 G>A三个线粒体基因突变引发能量代谢不足所致。不同人群的外显率以及男性高发等特点表明X连锁的核修饰基因在LHON的致病机制中有着决定的作用,然而相关基因多年来一直未被鉴定。


自2003年起,管敏鑫教授课题组对LHON的治病机制做了大量系统性工作,对多个突变位点进行了研究,并且发现了核修饰基因Yars2的重要作用,相关成果在HUMAN MOLECULAR GENETICS、OPHTHALMOLOGY、MITOCHONDRION等国际权威期刊上发表了40余篇SCI文章,共计被引用1200余次。相关科研成果已获国家授权专利6项,并于2007年获得了国家科技进步二等奖。


在本次研究中,管敏鑫教授课题组对中国的LHON家系进行了大规模的基因筛查,通过外显子测序技术以及后续的生物信息分析成功筛查到X连锁基因PRICKLE3的c.157 C>T突变与LHON的发病相关。通过患者的淋巴细胞构建的永生化淋巴瘤母细胞系,以及在Hela细胞系中进行的敲低实验,证实了PRICKLE3突变会显著影响线粒体复合体V的组装、稳定性以及ATP的合成功能。同时,PRICKLE3的c.157 C>T突变和线粒体基因m.11778G>A突变会协同作用,双重打击与LHON致病相关的线粒体功能。此外,PRICKLE3敲除的小鼠也表现出视神经节细胞萎缩、眼底血管异常等LHON典型的症状。该项研究首次发现了LHON的X连锁核修饰基因PRICKLE3,研究了线粒体突变和X连锁核修饰基因突变之间的协同作用导致LHON的致病机制,解释了LHON的外显率和男性高发等多年来悬而未解的问题,是LHON相关研究的一项重大突破。


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PRICKLE3突变与线粒体突变协同作用引发LHON的机制示意图


 这一重大突破对儿童眼科临床诊疗有何影响?

此项研究揭示了线粒体突变和X连锁核修饰基因突变之间的协同作用导致LHON的致病机制,破解了男性好发的未解之谜,这是遗传性眼病致病机制研究的重大突破,为LHON的精准诊断、干预和治疗提供了理论依据和技术支撑,也对其他母系遗传眼病和其他疾病的精准干预治疗具有借鉴意义。


还是有点学术?以通俗的语言来说:因为Leber’s好发于青壮年时期,16-18岁的青少年是重要人群之一。一些孩子在中高考这种十分关键、高度紧张的时候,突然视力急性下降,影响一辈子。现在锁定了原因,有助于更好地开展临床诊断、干预和治疗。


 什么是JCI?

临床研究杂志(JCI)是医学领域国际一流权威期刊,2018年的影响因子是12.282。JCI成立于1924年,由ASCI出版。ASCI是非营利性的医师科学家荣誉组织,成立于1908年。杂志以专业性、权威性和严谨性著称,是国际公认的基础和临床生物医学研究成果重要首发平台,以促进医学实践为目的。


作为从事医学科学工作者,管敏鑫教授除了发表原创性系列基础研究论文外(连续六年高被引作者),还积极撰写科普文章和临床实践指南,把论文写在祖国的大地上。


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管敏鑫:浙江大学医学院教授、博士生导师,遗传学研究所所长,医药学部副主任,国家儿童健康与疾病临床医学研究中心副主任。

研究方向线粒体分子遗传学和母性遗传病致病机制和临床转化的研究, 主要方向有聋病遗传、Leber遗传性视神经病变、原发性高血压, tRNA碱基修饰机制及其在线粒体疾病发病中的作用。